Der junge CIA-Agent Mat Weston(Ryan Reynolds) langweilt sich in Kapstadt im "Safe House"- einem geheimen US-VERHOR-STÜTZPUNKT- und wartet ungeduldig auf seinen ersten Einsatz. Als der gefährliche EX-Agent Tobin Frost (Denzel Washington) zur Vernehmung eintrifft, stürmt ein Killerkommando das Gebäude und macht es dem Erdboden gleich. Weston und Frost entkommen in letzter Sekunde. Eine rasante Flucht beginnt. Doch wer sind die Jäger? Terroristen oder Verräter aus den … mehreigenen Reihen? Das ungleiche Paar gerät von einer waghalsigen Aktion in die nächste... weniger