Als der Gartenbuchverleger George Cadwell im Transamerika-Express zufällig Zeuge eines Mordes wird, entwickelt sich die ruhige Fahrt für ihn zum Höllentrip, denn plötzlich befindet er sich inmitten eines mörderischen Komplotts. Um das Reiseziel lebend zu erreichen, muss er sich einiges einfallen lassen. Unterstützt vom Gauner Muldoon und der attraktiven Hilly, zeigt George, was wirklich in ihm steckt...
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